Projet de l'équipe de G. Deschenes

     

Interview

Interview exclusive du Pr Deschênes

CV express :

Nom : DESCHENES
Prénom : Georges
Age : 54 ans
Situation de famille : marié trois enfants

Quelles-sont vos fonctions actuelles ?
Je suis responsable du Service de Néphrologie Pédiatrique de l’Hôpital Robert Debré à Paris et professeur de pédiatrie à l’université Paris VII. Enfin je réserve depuis plus de 20 ans du temps pour la Recherche sur le Syndrome Néphrotique Idiopathique.

Comment êtes-vous arrivé à la lutte contre le SNI ?
Après une formation de clinicien de 6 années (internat), j’ai commencé mes travaux de recherche en 1986 en alternance avec mon activité clinique. En 1991, je me suis inscrit en DEA et j’ai eu la chance de pratiquer une recherche en laboratoire pendant 2 ans à Tours, déjà sur le SN ! A partir de 1994, arrivé dans le Service du Pr Albert BENSMANN (NDLR : notre hôte lors de la prochaine AGO de l’AMSN à l’Hôpital Trousseau), j’ai pu consacrer 3 années pleines à la recherche grâce à un contrat APHP-CNRS, dans une unité CNRS (hébergé au CEA de Saclay). Le travail de ces trois ans portait sur « les mécanismes moléculaires de la rétention rénale de sodium dans la première poussée du SNI » et m’a permis d’obtenir une thèse d’université en 2001. Ces travaux ont également été soutenus par différents crédits de recherche entre 2000 et 2006 . En 2006 j’ai été nommé chef de service, ce qui a considérablement occupé mes journées… C’est pourquoi je pratique depuis la « recherche en collaboration » c’est-à-dire que je propose du « matériel biologique » et des idées à des laboratoires partenaires qui acceptent de mettre des ressources au service d’une étude contre le SN. J’ai ainsi travaillé sur les thèmes « CD34 & SN » (H Lapillone, Hématologie Armand-Trousseau), « Cellules B & SN » V Guérin, Immunologie Robert-Debré) et « Chaînes légères » (M Peuchmaur, V Guinard-Samuel, Anatomie Pathologique, Robert-Debré) en 2007. J’ai obtenu le financement d’un PHRC « SN & virus » (NDLR : des crédits pour une étude clinique) sur l’Ile de France qui permettra de disposer d’une collection biologique de près de 180 malades dès la première poussée et avant traitement. Tout cela va maintenant pouvoir converger au sein d’une étude structurée grâce au Programme Ambition Recherche, comme nous allons l’évoquer plus loin.

Quels sont les enjeux de votre projet ?
Deux thèmes très liés entre eux vont être développés :
A – Mieux caractériser les anomalies des chaînes légères d’immunoglobulines qui pourraient être responsables de la perméabilité glomérulaire chez les malades atteints du SN.
B – Essayer de caractériser les transcrits des lymphocytes B qui sécrètent ces chaînes légères pour déterminer ce qui est la cause moléculaire de l’anomalie.

Ma conviction est que le SN peut provenir d’une combinaison de quelques anomalies géniques éventuellement déterminée par l’hybridation latente d’un virus dans les cellules immunitaires. C’est ce qu’il faut démontrer !

L’enjeu de cette étude est, en trouvant plus précisément qu’aujourd’hui les gènes potentiellement impliqués dans la maladie, d’explorer des solutions thérapeutiques plus ciblées, donc plus efficaces et provoquant moins d’effets secondaires.

Comment fonctionne concrètement la « recherche collaborative » dans ce projet ?
Grâce au PHRC et à la coordination de l’étude NEPHROVIR par l’Unité de Recherche Clinique-EST et le Centre d’Investigation Clinique de l’hôpital Robert-Debré, nous disposons d’un matériel biologique extrêmement intéressant et quantitativement important. J’ai sollicité divers laboratoires pour creuser certains thèmes à l’aide de ce matériel avec lequel 3 études sont en développement (Une étude de pharmacogénétique, une étude épidémiologique des cas groupés, le projet Nephrochaine) en plus de l’étude virologique. En ce qui concerne la partie financée par AMSN, Mr Renato MONTEIRO va pouvoir prendre en charge les frais en matériels et consommables pour réaliser le projet sur les chaines légères et les lymphocytes B, AMSN finançant le post-doctorat qui permettra de travailler dessus.

L’AMSN est à vos côtés depuis 2003, et le Programme Ambition Recherche tente de dynamiser la lutte contre la maladie : cela a-t-il changé quelque chose à vos yeux ? Est-ce un avantage ?
Oui, très clairement ! Tout comme le prix AMSN a été un accélérateur, Ambition Recherche permet véritablement une multiplication formidable des recherches contre la maladie. C’est pour moi une grande opportunité, compte tenu du fait que les risques pris sur ce sujet ne sont pas compatibles avec la politique générale de l’INSERM qui demande aux projets des résultats préliminaires et des publications à haut facteur d’impact et qui sélectionne principalement des thèmes porteurs et des équipes déjà très structurées. Le SN n’étant pas au cœur de la stratégie nationale, AMSN est notre plus crédible soutien.

AMSN est une association qui a toute ma confiance, le ton est juste et le poids des choses est très clair. Elle est parfaitement légitime dans ses combats.

Quelle est la santé de la recherche française contre le SN ?
La France est traditionnellement solide dans le domaine, pour une raison essentiellement culturelle. Contrairement aux Etats-Unis où ce sujet difficile (NDLR : le SN est « Idiopathique » c’est-à-dire sans cause clairement démontrée) est souvent incompatible avec les objectif de productivité des laboratoires (publications, brevets, etc.), la France est capable de générer des recherches à risque (parfois sans publication car l’avancement n’est pas assez significatif), d’autant plus avec le Programme AR. Nous avons donc une véritable opportunité de développer des formes variées de recherche contre la maladie, avec tout de même de grandes difficultés de financement, comme toujours ! Il sera par conséquent crucial de suivre les résultats des projets que vous soutenez, ils seront porteurs d’espoir et conditionneront nos ressources à l’avenir.

Merci beaucoup professeur.

Georges DESCHENES est un proche de l’association, à laquelle il a toujours réservé sa disponibilité et son soutien. Ceux qui ont assisté à l’AGO de 2009 se souviendront de la gentillesse et de la présence de cette personnalité qui nous a accueillis à Robert Debré en janvier. Souhaitons-lui bonne chance dans ses travaux.


Le projet

Résumé du projet et photos des équipes

Le syndrome néphrotique idiopathique corticosensible de l’enfant est caractérisé par une protéinurie massive, un effacement de l’arborisation des cellules épithéliales glomérulaires et une régression rapide et complète de ces deux anomalies après quelques jours de traitement oral par glucocorticoïdes.
Cette maladie dont l’expression est exclusivement rénale est en fait une maladie primaire du système immunitaire dans laquelle le rein est la cible fonctionnelle d’un facteur soluble circulant encore jamais identifié.

La maladie était classiquement considérée comme un désordre lymphocytaire T mais beaucoup d’arguments plaident maintenant pour une implication primaire des lymphocytes B.


Notre hypothèse est que le facteur de perméabilité glomérulaire est une chaîne d’immunoglobuline avec un polymorphisme particulier capable d’interagir dans la paroi glomérulaire.

L’objectif du projet "Néphrochaine" est de rechercher les anomalies des chaines d’immunoglobulines au cours du syndrome néphrotique en vue de développer un test diagnostique spécifique de la maladie.

Présentation
le but de l’étude est concentré sur le système immunitaire et son état lorsque la maladie est déclarée. Le Professeur G. Deschênes a notamment expliqué plus en détail ce qu’étaient ces chaînes légères et pourquoi leur interaction devait être étudiée. Le PHRC obtenu par cette équipe a fourni un matériel biologique hors du commun et va permettre de réaliser cette étude avec une base statistique exceptionnelle.

Interview

L’interview d’Agnès JAMIN !

Agnès JAMIN, quel est votre parcours ? 
Je vais retracer globalement mon parcours universitaire et professionnel. Initialement, je suis titulaire d’un DUT de génie biologique ce qui m’a permis d’acquérir tout d’abord une expérience de technicienne en biologie médicale dans les domaines de l’hématologie, l’immunologie et la biochimie dans plusieurs laboratoires de Centre Hospitaliers. En parallèle, j’ai poursuivi mes études universitaires, fait des stages dans des laboratoires d’immunologie et de toxicologie. J’ai finalement obtenu un doctorat de biologie fin 2006 avec une spécialité en immunologie virale en ayant travaillé pendant 4 ans sur une problématique de Santé animale à l’AFSSA. Avant de travailler sur le SNI, j’ai également participé de 2007 à 2009 à un projet de recherche en nutrition à l’INRA, financé par l’ANR, où je travaillais sur un modèle animal en collaboration avec des pédiatres qui menaient en parallèle une étude sur les nourrissons où nous cherchions à caractériser l’impact au niveau du tube digestif des régimes hyperprotéiques donnés aux nouveau-nés de très faible poids de naissance afin d’accélérer leur croissance. Cela m’a donc permis de travailler sur un projet en Santé humaine où j’ai pu apporter des compétences en immunologie dans le cadre du développement du tube digestif en période néonatale.

Comment vous êtes-vous intéressée au SNI ? 
Depuis une dizaine d’années, je m’investis dans des projets de recherche dans le domaine de la Santé, mais je n’avais encore jamais travaillé sur une pathologie rénale auparavant. L’immunologie cellulaire fait partie de mes principales compétences scientifiques et techniques. C’est pourquoi je pense pouvoir apporter ma contribution pour essayer de caractériser les dysfonctionnements intervenant dans l’immunité innée et au niveau des lymphocytes B car ils sont très probablement impliqués dans le SNI, selon les hypothèses de travail données par Georges Deschênes dans la définition initiale du projet.

Quel est l’état d’avancement des travaux depuis votre arrivée ? 
Depuis mon arrivée dans le laboratoire INSERM U699 du Dr Monteiro, je suis principalement occupée à réunir et à traiter les prélèvements de patients en première poussée ou en rechute du SNI, des patients en rémission pour le SNI, ainsi que des individus témoins. Je mets en place une collection de plasmas et de cellules mononucléées sanguines qui sont congelées pour de futures analyses que l’on pourra envisager après obtention des premiers résultats. Actuellement, il ne manque plus que quelques patients pour que le tri des lymphocytes B soit terminé. Dès que les groupes de patients et de témoins seront complets, nous pourrons étudier le transcriptome des lymphocytes B en vue d’avoir de nouvelles indications sur leurs dysfonctionnements dans le SNI.

Au niveau de l’étude de l’immunité innée via les récepteurs Toll-like (TLR) dans le SNI, j’ai mis au point la méthode de quantification des ARN messagers des TLR par RT-QPCR et j’attends d’avoir tous les témoins nécessaires à l’étude pour pouvoir effectuer les analyses de laboratoires et donner des résultats. En parallèle, j’ai commencé à stimuler des cellules mononucléées du sang des patients et des témoins en culture cellulaire avec des ligands des TLR, afin d’étudier leur impact à travers la réponse inflammatoire par le dosage de diverses cytokines.

J’ai également mis au point l’étude la stimulation des cellules mononucléées du sang par des corticoïdes afin d’étudier ensuite l’apoptose cellulaire induite par la dexaméthasone en cytométrie en flux. Cela sera effectué sur les prochains patients qui seront inclus dans l’étude.

Merci Beaucoup chère Agnès, l’AMSN vous soutient dans cet ambitieux projet. Nous vous souhaitons ainsi qu’au professeur Georges Deschênes et à toute son équipe une excellente réussite dans vos travaux. 

Interview

Interview exclusive du Dr Monteiro

CV express :

Nom : MONTEIRO
Prénom : Renato
Age : 55 ans
Situation de famille : marié un enfant

Quelles sont vos fonctions actuelles ?
Je suis directeur de l’unité de recherche INSERM U 699 « Immunopathologie rénale, récepteurs & inflammation » à l’hôpital Bichat, Paris. Médecin néphrologue et immunologiste (ayant réalisé un post-doctorat aux Etats-Unis de 4 ans), j’ai une activité clinique minime associée à un enseignement ponctuel à destination d’étudiants en masters ou d’internes. Enfin, je suis expert en néphrologie à l’Institut Thématique Multi-Organisme « Circulation, Métabolisme et Nutrition » et je siège au Conseil Scientifique de la Fondation pour la Recherche Médicale. Je participe régulièrement à l’évaluation de thèses dans ma spécialité.

Comment êtes-vous arrivé à la lutte contre le SNI ?
Après 5 années de néphrologie clinique, j’ai dédié entièrement ma carrière à la recherche. C’est par passion et volonté de trouver des solutions à des maladies difficiles et inconnues comme le SNI que je travaille dans la recherche depuis 1989.

J’ai commencé à travailler sur le SNI quand le Dr Elie Haddad, précédent Chef de Service Néphrologie de l’Hôpital Robert Debré (NDLR : G. Deschênes lui a succédé, voir son interview), est venu échanger ses idées avec moi en 2002. Notre collaboration a alors débouché sur une publication significative en 2007. D’ailleurs G Deschênes avait déjà participé à ces travaux. Je trouve beaucoup de similitudes avec ce nouveau projet amené par le professeur Deschênes et espère le même impact en matière de publication et d’avancée contre la maladie !

NDLR : note sur la publication de 2007.

Le 26 juin 2007, le JASN (Journal of the American Society of Nephrology) publie un article sur la création d’un modèle humanisé de souris qui a permis de démontrer qu’en recevant des cellules progénitrices des patients, les souris développaient un SN très proche de celui de l’homme, ce qui permettait d’utiliser les souris pour tester de nouvelles drogues contre la maladie. De plus, le modèle a prouvé la responsabilité du lymphocyte B dans la maladie, comme mentionnée par G. Deschênes dans son interview. Cette publication fait date dans la lutte contre le SNI.

Quel est le travail que vous allez réaliser dans notre projet ?
Comme mentionné par G. Deschênes, deux thèmes très liés entre eux vont être développés :
A – Mieux caractériser les anomalies des chaînes légères d’immunoglobulines qui pourraient être responsables de la perméabilité glomérulaire chez les malades atteints du SN.
B – Essayer de caractériser les transcrits des lymphocytes B qui sécrètent ces chaînes légères pour déterminer ce qui est la cause moléculaire de l’anomalie.

La recherche de ces chaînes légères peut déboucher sur la caractérisation d’anticorps et/ou la possibilité d’appliquer de nouvelles thérapies. L’étude doit nous faire mieux comprendre pourquoi ces patients sont malades et pourquoi certaines drogues sont efficaces.

En prenant en charge les coûts de fonctionnement par mon unité, et grâce au financement du programme AR pour recruter une brillante candidate en charge de l’étude, je vais donc exploiter le considérable matériel biologique mis à disposition par le Pr Deschênes. Cette étude est en parfaite logique avec mes travaux continus de recherche sur les immunoglobulines A et G.

L’AMSN est à vos côtés depuis 2003, et le Programme Ambition Recherche tente de dynamiser la lutte contre la maladie : cela a-t-il changé quelque chose à vos yeux ? Est-ce un avantage ?

La démarche que vous engagez est excellente. Les questions traitées sont cruciales et les financements nécessaires pour les aborder sont insuffisants. Le budget de recherche de l’AMSN est très conséquent et nous aidera grandement. Vous aidez des projets matures non financés par l’ANR. Il est important d’être présents sur des projets qui iront au bout et donc publieront en cas de succès. Dès lors, les financements viendront peut-être plus facilement.

Je vous adresse toutes mes félicitations pour ce programme, émanant des malades eux-mêmes, ce qui le rend incontournable et si précieux pour tous ceux qui luttent à leur côté contre cette terrible maladie.

Quelle est la santé de la recherche française contre le SN ?
La France est très bien placée avec les USA et le Canada. Il existe peu d’équipes mais de grande qualité. Nous sommes probablement le fer de lance en Europe, et l’une des causes est sans doute le fait que dans les autres pays de l’UE les associations de malades ne poussent pas aussi fort la recherche médicale.

Vous travaillez sur une maladie prévalente, elle n’est pas rare et touche beaucoup d’enfants ! Un dernier argument majeur pour se convaincre de ne pas relâcher nos efforts.

Merci beaucoup docteur.

Renato MONTEIRO avait accepté de siéger à notre Conseil Scientifique International. Lors du dépôt des candidatures, il s’est retiré afin de préserver l’indépendance du Conseil. Saluons son engagement auprès de nous et son grand sens de l’éthique
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