Projet de l'équipe A. Pawlak


   

Qui est M. Pawlak ?

Docteur en biologie moléculaire, l’expertise de monsieur PAWLAK est au cœur du Projet qui nous intéresse. En effet, la biologie moléculaire englobe l’expertise des transgénèses, largement utilisée dans ce projet.

Monsieur PAWLAK a rejoint le Docteur SAHALI il y a dix ans pour se consacrer à la lutte contre le syndrome néphrotique. Il encadre de nombreux étudiants au sein du Laboratoire et donne des cours de biologie moléculaire à l’unité d’enseignement de médecine et de biologie de la reproduction – Hôpital TENON.

Les premiers financements

Le projet demande 50 500 € au quatrième trimestre 2009, le plus rapidement possible.
Il s’agit de passer une commande de souris trangéniques à un organisme qui répondra dans 12 à 18 mois, selon les aléas de l’élevage ! Il est crucial de lancer l’opération rapidement pour bénéficier du maximum de temps d’analyse après.
Entre temps, l’équipe va aussi acquérir du matériel de laboratoire pour 10 000 €, puis trois couples de souris permettant le croisement nécessaire à l’étude. Nous couvrirons alors les frais d’élevage et d’hébergement.
L’INSERM prend en charge les frais de Personnel intégralement.

FOCUS :
l’hébergement des souris se fait en principe dans une animalerie, présente sur le lieu de l’étude. Mais dans le cas de souris transgéniques, fragiles compte tenu de la précision donnée à leur état génétique, il faudra sélectionner des établissements spécialisés capables d’assurer la parfaite conservation de la lignée. Cela aussi requiert de l’expertise ...

AMSN a une collecte suffisante pour lancer l’opération : nous travaillons activement avec l’INSERM pour démarrer cette étape au plus tôt.

Interview

Un interview de Monsieur Pawlak, afin d’éclairer nos lecteurs sur la démarche du projet C-mip :

Cher Monsieur, quelle est la base des connaissances que vous utiliserez dans votre projet ?
Grâce à des souris génétiquement modifiées, nous avons pu démontrer que la présence de la protéine c-mip dans le rein provoque une forte protéinurie.

Par conséquent quel objectif poursuivrez-vous ?
Le but de ce projet est de déterminer si en empêchant l’expression du gène c-mip dans le rein, on empêche l’apparition de la protéinurie.

Quels sont les moyens que vous allez mettre en œuvre pour y arriver ?
Nous allons créer des souris génétiquement modifiées pour lesquelles on va éliminer le gène c-mip dans le rein. Puis nous étudierons si ces animaux deviennent résistants lorsque expérimentalement on essaye de provoquer une protéinurie.

Quel sera alors l’enjeu de votre étude ?
Si ces souris résistent à l’induction de la protéinurie, nous pourrons envisager de nouveaux traitements qui bloqueront c-mip et donc éviteront la protéinurie.

Merci Monsieur Pawlak, et bonne chance !


A. Pawlak a rappelé les grandes questions posées par son projet. Il a aussi indiqué que la commande des trois lots de souris est en cours de livraison dans le timing prévu : tout se déroule selon le planning de départ.

Lors de la conférence, cette équipe a présenté un exposé clair de la démarche à suivre. La première planche explique comment on introduit le gène c-mip dans le modèle animal et par quelle manipulation on va permettre l’étude des effets.

Le Projet

Résumé du projet et photo de l’équipe de A. PAWLAK

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) représente 85% des néphropathies glomérulaires de l’enfant et 30% de celles de l’adulte. Il s’agit d’une maladie rare, de cause inconnue, qui associe des perturbations de certaines cellules de l’immunité (lymphocytes) et du rein (podocytes). Le SNI rechute chez environ 70% des patients et peut évoluer vers l’insuffisance rénale terminale en dépit des traitements immunosuppresseurs. Le risque après la transplantation est la récidive du syndrome néphrotique qui place le malade dans une impasse thérapeutique (risque de dialyse à vie). Notre laboratoire a identifié un nouveau gène, c-mip, qui est sélectivement induit dans les lymphocytes et les podocytes des patients atteints de SNI. Dans un premier temps, nous avons confirmé le rôle-clé de ce gène dans la maladie en montrant que les souris génétiquement modifiées qui expriment c-mip dans les podocytes développent un syndrome néphrotique ayant les caractéristiques du SNI tandis que l’extinction de ce gène supprime le syndrome néphrotique. Dans une seconde étape, nous avons généré des souris génétiquement modifiées qui expriment c-mip dans les lymphocytes T. Ces souris développent un syndrome néphrotique, montrant ainsi que l’expression de c-mip dans les lymphocytes est suffisante pour induire la maladie. Le projet soutenu par l’association des malades atteints de syndrome néphrotique a pour objectif de produire des souris invalidées, c’est à dire, chez lesquelles le gène c-mip a été supprimé, afin de déterminer si ces souris deviennent incapables de développer un syndrome néphrotique expérimental. Nous analyserons en parallèle, les conséquences fonctionnelles de la délétion de c-mip dans le système immunitaire et dans le podocyte. L’étude de ce modèle est susceptible d’apporter des informations décisives dans l’étude de la physiopathologie du SNI à rechutes et d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Sur la photo, de gauche à droite : Shao-Yu Zhang, Isabelle Pontais, Dr Vincent Audard, Virginie Ory, Dr André Pawlak, Marina Candelier, Dr Djillali Sahali

Interview

Une interview exclusive très attendue : celle du docteur Dil SAHALI

CV express :

Nom : SAHALI
Prénom : Dil
Age : 49 ans
Situation de famille : marié deux filles

Quelles sont vos fonctions actuelles ?
Je suis responsable d’une équipe de recherche qui lutte contre le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) à rechute. Egalement médecin néphrologue adultes attaché à l’Hôpital Henri Mondor de Créteil, j’enseigne la néphrologie et la recherche médicale. Enfin j’occupe la responsabilité de coordinateur du Centre de Référence du SNI depuis sa création en 2006.

Comment êtes-vous arrivé à la lutte contre le SNI ?
Tout d’abord à travers mon expérience de deux ans en néphrologie pédiatrique à l’Hôpital Trousseau (NDLR : Paris), puis grâce à mon parcours en immunologie qui a démarré par un post-doctorat en Hollande (NDLR : le Dr Sahali est un ancien de l’Institut Pasteur). J’ai vu alors beaucoup de SNI chez les enfants, et rencontré encore plus de parents désemparés face aux rechutes, aux conséquences des traitements ou à la posture à prendre face à un simple rhume. Est née depuis une passion sur le mystère de cette maladie, qui a entraîné un investissement intellectuel total à la fois sur le plan clinique comme dans le domaine de la recherche.

Justement, quel regard portez-vous sur la recherche médicale contre le SNI ?
Ces dix dernières années ont connu des avancées considérables, les plus grandes découvertes concernant surtout le SN cortico-résistant, un peu moins sur le SN cortico-sensible qui est loin d’avoir livré ses secrets. Mais le point important aujourd’hui, c’est le constat d’une recherche française en baisse sur le sujet, les priorités s’étant déplacées sur d’autres sujets de santé publique.

Le plan Maladie Rare ne devait-il pas avoir justement un effet positif ?
Ce Plan a beaucoup aidé la prise en charge de la maladie (NDLR : le SN est considéré comme l’une des 30 Affection de Longue Durée, ouvrant un remboursement des soins à 100% par la CPAM). Malheureusement, le sujet de la recherche fondamentale ou appliquée n’a pas été traité.

L’AMSN est à vos côtés depuis 2003 : cela a-t-il changé quelque chose à vos yeux ? Est-ce un avantage ?

Avant la création de l’Association, on voulait faire connaître aux parents et aux adultes malades qu’ils n’étaient pas seuls dans le combat contre la maladie : des chercheurs travaillaient sur le SN. L’AMSN a permis cela.

Ensuite, lorsqu’il s’est agit de labelliser le CDR (NDLR : Centre de Référence, CF. article « un équipier exemplaire »), l’AMSN a grandement aidé à présenter un dossier solide au Ministère de la santé.

Depuis, nous travaillons main dans la main. Nous gardons un contact avec les malades grâce au site internet et à la possibilité de chacun de nous poser des questions. Je reçois et traite moi-même une grande quantité de mail, et notamment sur la problématique actuelle du H1N1 (NDLR : voir conseils sur la vaccination, site de l’AMSN).

Enfin la création du Conseil Scientifique International de l’AMSN à l’occasion du lancement du Programme Ambition Recherche est considérable. L’Association s’associe ainsi durablement et sérieusement à la recherche médicale du SN, et pourra donner un point de vue crédible et écouté au sein des instances impliquées.

Poursuivons en effet par le Programme AR : quel impact peut-il avoir ?
L’importance de ce programme est capitale car l’AMSN devient l’interlocutrice vis-à-vis des Institutions dans les années à venir. Il lui sera possible de développer la recherche contre la maladie aussi longtemps qu’elle saura trouver la générosité des donateurs.

Mais les sommes allouées ne sont-elles pas dérisoires face aux défis que vous relevez ?
Elles le sont effectivement si on prend en compte les besoins de fonctionnement généraux des laboratoires, mais il faut retenir deux points essentiels :
  • cela correspond tout de même à des niveaux de financement comparables aux dotations institutionnelles annuelles établies.
  • Sans le financement que vous venez d’octroyer au projet d’André Pawlak, notre recherche contre le SN serait bloquée, et probablement perdue avec les brevets associés !

Le projet d’André Pawlak vous tient particulièrement à cœur (A. Pawlak est membre de l’équipe de recherche du docteur Sahali à l’Hôpital Henri Mondor), pouvez-vous nous garantir qu’il sera possible de le mener en tenant compte de notre financement et du bouclage difficile des ressources allouées ?
Oui parfaitement, je vous garantis que ce projet sera mené au bout. Nous sommes tous très déterminés !

Et après ?

Si le projet confirme la responsabilité du gène c-mip dans le SNI, alors il faudra essayer de penser à de nouvelles perspectives thérapeutiques. _ L’étape suivante, en toute logique, sera un travail de thérapie génique sur l’animal. 500 000 € sur cinq ans. Nous soutiendrez-vous ?

Merci beaucoup docteur.

Dil SAHALI accompagne depuis le début le Programme Ambition Recherche, avec intensité et bienveillance. Il nous a aidé à structurer une approche scientifique rigoureuse à travers la mise en place du Conseil Scientifique International, et conseillé lors de nos différentes démarches avec l’INSERM et la Société de Néphrologie.
Il est par conséquent à l’origine de l’un des aspects fondamentaux du Programme AR : développer le lien entre les malades et la recherche médicale. Ce concept, encore aujourd’hui novateur, renforce la motivation de tous les acteurs.
Nous bénéficions depuis pleinement de l’animation du Centre de Référence spécifique à la maladie.
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